诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

幸福滋味，中国军人与您分享******

　　一锅汤，喝出一家人最期盼的团圆

　　大年三十，陆军上尉陶建霖踏上了熟悉的返乡路。此时，陶建霖的母亲也在忙碌着。灶膛里，红通通的火苗舔着锅底。灶头上，羊肉在锅里咕嘟咕嘟冒着泡。屋里屋外，香气四溢。

　　上一次回家过年，还是4年前。那次，陶建霖请假回来探望病重的爷爷。那年除夕夜，一家四代人聚在一起，吃了顿团圆饭。后来，爷爷去世，四世同堂的幸福成为永远的回忆。

　　高铁自南向北飞驰而去。落日余晖下，黄土高原沉寂又厚重。望着车窗外熟悉的风景，听着乘客们熟悉的乡音，那些停留在陶建霖味蕾上的记忆，逐渐被唤醒。他开始期待晚上的年夜饭，尤其是妈妈亲手炖的羊肉。

　　经过几个小时的文火炖煮，羊肉的肌肉纤维软化，饱含水分，不腻不膻，丰盈鲜美。“羊”字是“鲜”字的一半，这体现了中国人对味道至高的评价。

　　中国大部分地区都有烹饪羊肉的传统，各方水土造就了羊肉风味上的差异。陶建霖的家，位于黄土高原与鄂尔多斯草原的过渡地带。这座位于陕西、甘肃、宁夏、内蒙古四地交界处的小县城，盛产羊肉。融合了多民族的风俗习惯和天南地北风味的独特美食，给这里的人们带来无尽口福。

　　“母亲炖的羊肉滑嫩多汁。离开家这些年，再也没吃过这么好吃的炖羊肉。” 陶建霖今年30岁，瘦瘦高高。小时候，他和哥哥随父母住在乡下。只有哥儿俩考了好成绩，家里才会炖羊肉。

　　“儿子一到家，羊肉就出锅。快打电话问问，他们到哪了？”母亲转头对家人说。羊肉咕嘟嘟地冒着泡，只需等待最后一步：装盘之前，再加点盐提鲜。这是母亲多年炖羊肉的经验。

　　“爸，我们快到家了！”这次，陶建霖还带着妻子一同回来过年。由于工作特殊，他和妻子两地分居，结婚3年来见面的时间屈指可数。这次一同回家过年，对小两口也有特殊的意义。

　　对这顿来之不易的团圆年夜饭，老两口倾注了更多感情。儿媳妇是广西人，喜欢甜食，很少吃辣菜。母亲一直担心，她能否吃惯北方的菜。

　　陶建霖和妻子刚到家门口就闻到了炖羊肉的香气。“快，先尝尝！”母亲赶忙招呼道。

　　“等所有菜都上桌再一起吃吧！”陶建霖说。

　　“不打紧，先吃一口。”母亲笑盈盈地回复。

　　“妈，您炖的肉真好吃！”听见儿媳妇说喜欢吃这道菜，母亲长舒了一口气，眉梢眼角都是爱和笑意。

　　陶建霖突然想起来，小时候，家里杀一只鸡、吃一顿肉，往往招呼很多亲朋好友过来吃。即使一整只鸡，一大桌子人分到嘴里也没几块。掌勺的母亲通常会悄悄把孩子叫进厨房，在饭菜上桌之前，先吃上一块肉。

　　“先吃一口，这应该是所有母亲对孩子的偏爱吧。”陶建霖说。

　　随着一个个热气腾腾的菜上桌，一家人打开了话匣子，你一言我一语地聊了起来。此刻，羊肉香气四溢，房间里洋溢着温暖。

　　一家人围坐一起共享美食，就是相聚的味道，也是一家人期盼的幸福。

　　这份炖羊肉的背后还有多少故事，记者无法尽知。然而，每一名中国军人的年夜饭里，一定都饱含着同样的亲情、思念和感恩。

　　千里之外。陆军二级上士陈朝智和战友们聚餐时，桌上多了一道色香味俱全的猪肚鸡汤。

　　广东人常说“宁可食无菜，不可食无汤”。对于煲汤这件事，陈朝智有自己独特的理解。只要他一回家，母亲就会买菜煲汤。

　　带着精挑细选的新鲜猪肚、土鸡等食材，母亲来到第73集团军某旅装步一连炊事班。陈朝智没想到，这个春节自己竟然会在部队喝上母亲炖的汤。

　　“阿姨，听朝智说，您炖的猪肚和鸡肉又嫩又滑，有没有什么妙招？”厨房一下子热闹起来，炊事班的战友纷纷想来拜师学艺。

　　“熬汤用冷水，慢慢地加温，让猪肚和鸡的营养充分溶解到汤里，其他食材也要准备好……”母亲在锅里加入红枣、枸杞、芡实等食材，慢慢炖煮。

　　“看得我们口水都快流下来了。你们班的人可真有口福。”帮厨的战友们盯着开始冒热气的鸡汤，好生羡慕。

　　母亲把汤烧开转小火说：“儿子，汤快出锅了，快去招呼一下战友们。”

　　想到班里的小李最近生病，陈朝智特意将第一碗汤送到他手上。喝下这热气腾腾的汤后，小李一边咂嘴一边问：“陈班长，阿姨往这汤里加了什么魔法？我喝完身子马上暖和起来啦。”

　　屋外天寒地冻，屋里其乐融融。陈朝智和战友们喝下热汤，暖心暖胃……

　　一碗面，穿越时空温暖胃和心

　　手机屏幕上的数字跳出“18:00”时，急促的哨音响起。随着口令下达，官兵依次坐到了聚餐的大圆桌前。

　　锅包肉、土豆炖牛肉、水煮肉片、小鸡炖蘑菇、蒜蓉西兰花、清蒸鲈鱼……各大菜系的不同美食把转盘桌摆得满满当当。

　　墙上电视里，循环播放着来自各行各业人们的新春祝福。火红的中国结和气球，把食堂装点得格外喜庆。

　　此刻，西部战区空军某边防雷达站，迎来了一年里最快乐的时光。过年的热闹，感染了每一名战友。

　　节日聚餐的主食里，有一盆面条。三级军士长老胡挑了满满一大碗面，端起来大快朵颐。刚来部队时，这个南方小伙子还常常对着面条叹气。没想到，当兵十几年后，自己竟爱上了面食。

　　南方人喜食米饭。老胡记得，刚下连那会儿，连队每周会吃一次面条。那顿饭，他宁愿饿肚子，也不动筷子。炊事班的战友变着花样做面条，鸡肉蘑菇面、羊肉萝卜面、排骨土豆面……看着北方的战友们大口大口吃得那么香，他就是吃不下去。

　　一次演习，战斗值班结束时已是凌晨。连队专门安排炊事班做了面条，还特意交代给每个人碗里加两个鸡蛋。

　　看着面前满满一碗面条，老胡直咽口水——不是想吃，而是想吐。强忍着难受，他从炊事班拿了个馒头就着辣椒酱吃了。后来，战友们调侃说：“上机能值班，下机能训练，就是吃不了一碗面。”

　　每逢吃面，绕道而行。就这样，老胡和面条“杠”了整整10年。

　　改变，始于一年冬天。当时，老胡调整岗位，调到某边防雷达站。坐了一天的车，老胡到连队已是傍晚。同年兵康雪胜得知老战友过来，特意做了一碗手工面，搭配了鸡蛋、肉和青菜。

　　“这是咱们站仅有的一点好东西了。”康雪胜搓搓手，不好意思地笑了。这座雷达站，距离城市很远，冬季物资补给困难。为了做这碗面，康雪胜在炊事班翻箱倒柜地找了个遍。

　　“再不喜欢吃，我也得咽下去！不能辜负战友的这份心意啊。”也许是心理作用，也许是味觉反应，老胡发现这碗面并不像想象中那么难吃。

　　康雪胜盯着老胡吃完后笑了笑说：“其实，我早就听说你不吃面条。这碗面，我是按照你们老家米粉的方式做的。”

　　听到这句话，老胡眼睛一酸，心里涌起一股暖流：“没想到，这个粗犷豪放的西北汉子心这么细。”

　　从那以后，不吃面条的老胡慢慢开始吃面条，一碗，两碗，三碗……

　　后来，康雪胜退伍了，老胡开始自己学做面条。那年休假，他专门为家人做了一回融合南北风味的手工面，全家人对他的手艺竖起大拇指。

　　如今，每次看到食堂做面条，老胡就会想起曾经的自己，然后挑上一大碗，哧溜哧溜全吃光。

　　一碗面，凝聚了战友情，见证了军旅时光。此心安处是吾乡。还有很多和老胡一样的军人，已经把驻地当成自己的第二故乡。

　　对军人来说，军旅时光里总会有一碗面相伴，第81集团军某旅装甲步兵二连排长陈敏杰也不例外。

　　7年前，陈敏杰从新疆入伍，跨越数千公里来到新训部队。一群热血青年从天南海北汇聚到一起，开始了他们的军旅生涯。

　　新兵连第一天，高大帅气的班长胡东杰，热情地领着陈敏杰进了班。晚上，陈敏杰不自觉地紧张起来。班长拍拍他的肩膀说：“上车饺子下车面。走，班长带你们吃面去。”

　　吃惯了家乡香气四溢的拉条子，陈敏杰眼前这碗清淡、糯软的热面条，显得索然无味。不过，这碗面他吃得格外香。在班长和战友的关心鼓励下，他渐渐扫净了心中的疲惫和紧张，军旅之路也从这碗温暖的面开始启程。

　　在军营这个大家庭里，无论是哪种食物，总是能在某一个时刻，借着那些温暖的味道，给人心灵的慰藉。

　　今天，空前丰盛的食物不停吸引着我们的味蕾。但军营里的这碗面，仍有不同寻常的滋味，永远温暖着我们的胃和心。

　　一盘饺子，因为加入爱的佐料而美味更足

　　饺子，是中国人过年最重要的主食之一。

　　熟练地调馅，擀皮，包馅……尽管战略支援部队某部少校孙书鹏已经掌握了包饺子的“核心技术”，但越临近年节，他就越思念妈妈亲手做的饺子。得知母亲今年能到部队来一起过年，他高兴极了。

　　在母亲眼里，孙书鹏和家里聊起部队生活，从来都报喜不报忧——“昨天考核，我考了满分”“前几天比武，我拿了第一”……

　　夜训结束，精疲力尽的孙书鹏回到宿舍，躺在床上。空荡荡的胃不时提醒他，要是能吃上一碗母亲包的饺子该多香！

　　盼着盼着，母亲这一次真到部队过年了。除夕那天，营区张灯结彩。洗菜、切菜、揉面、拌馅、准备佐料……炊事班准备年夜饭的身影里，多了一个慈祥的身影。

　　饺子一个个下锅，又一个个顺着热气浮起来。“饺子熟了，快尝尝。”母亲笑着和大家说。孙书鹏微闭双眼一口咬下去，尝到了久违的熟悉味道。

　　食堂聚餐现场，通红的光亮映着一片欢腾景象。“妈妈牌饺子”一上桌，战友们就开始了“光盘行动”。啧啧称赞声中，军营的年味又浓烈几分。

　　吃完年夜饭，孙书鹏禁不住问起母亲包饺子的“秘方”。结果，他几番对照，发现自己的做法与母亲的配方并没有什么不同。

　　于是，孙书鹏半开玩笑地追着母亲问：“妈，你是不是藏着什么独门绝技，还没有传给我？”

　　母亲淡淡一笑，若有所思地说：“家乡的菜、家乡的水，才能做出家乡的味。可能，这次的饺子是我做的，你才会觉得味道特别熟悉。”

　　那一刻，孙书鹏豁然开朗：家乡的味道藏在一粥一饭中。家常美味，也是幸福滋味。如果说还有什么特殊的佐料，那一定是无可替代的亲情与关爱。

　　春节期间，海军山东舰组织官兵包饺子。来自天南海北的战友们，包出来的饺子形状颜色各异。

　　“不同的饺子颜色，代表着不同的甲板识别服。这是我们航母饺子的一大特色。”餐厅里，航空保障部门的女舰员连惠靓，正带着班里战友们忙得不亦乐乎。

　　教导员骆宝库端着刚出锅的饺子来到机炉舱，递给正在值班的锅炉兵刘海洋：“新春快乐，我们给你送来了第一锅饺子。”

　　将第一锅饺子送到战位上，是海军山东舰过年的习惯。吃着热腾腾的饺子，刘海洋感觉心里暖暖的。

　　爱，是最珍贵也最平凡的佐料。新春佳节，同一屋檐下、同一战舰上，亲人和战友们一同下厨做饭，一同享用美味，用食物慰藉彼此，感受着亲情与战友情交融凝聚的力量。

　　一盘盘热腾腾的饺子，盛满一个个小家的幸福，也装满了祖国这个大家的幸福。

　　(解放军报 记者 程雪 采访中得到谢安、杨鹏飞、韩一民、谢林吉、谢思、杜黎鑫大力协助，特此致谢)